Desenvolvimento de Novos Metalofarmacos Ativadores/ Estimuladores da Enzima Guanilato Ciclase Soluve
Autor(es):
Costa, Paula Priscila Correia
Palavras Chaves:
Não informado
Ano de Publicação:
2012
Resumo:
Este trabalho é um esforço no sentido do desenvolvimento autóctone decomplexos coordenados com metais [Fe (II) e RU (II)] modelados a partir de grupos farmacofóricos que estimulam ou ativam a enzima guanilato ciclase solúvel(GCs). Para tanto, utilizou-se modelos in vitro de reatividades vascular (anéis de aorta) e medidas de pressão arterial in vivo para avaliar o potencial anti-hipertensivo do composto escolhido na fase de triagem.Nos estudos in-vitro, de aorta torácica pré- contraídas com fenilefrina, foram submetidas à curva – concentração resposta (10-9 a 10-3M) das drogas testes foram obtidos os seguintes resultados em metalodrogas adicionadoas do elemento Fe: FE-BP (Emax 95,23%± 4,76 ; EC 50 de 38ηM (n=7).; FE-ALAIN(Emax 100% ±0,00 ; EC50 29µM (n=4); O FE-BZ(Emax 106.11% ± 3.67 ; EC 500,81 µM (n= 8); O FE-AIN (Emax 94,70% ± 4,71; EC 50 0,12 µM (n=9); FE-IN (Emax 95,45 % ± 4,45 ; EC 50 11ηM (n=4).Em metalodrogas obtidas pela incorporação do elemento Ru obteve-se: RUAIN ( Emax 121, 08± 8,74 ( EC50 de 5.6 µM) (n=6); RU-5AIN (Emax 100,00 ± 0,00 EC50 1,5 µM (n=4).: RuALAIN (Emax 109,01± 6,66 e EC 50 de 7,71 µM.(n=6). O RU-IN 100%± 0,00 e EC50 1.1 µM (n=4).; RU-QUI (Emax115.10 % ± 6.36 EC50 de 0,58 µM (n=6) ; RUBPY (Emax 102.75% ± 4.03 e EC50 de 0,19 µM (n=6).Dentre os metalofármaco estudados, verificou-se que oRUBPY possui maior eficácia e potência. O pré- tratamento com o inibidor da enzima óxido nítrico sintetase, L-NAME, ou com o inibidor da enzima guanilato ciclase solúvel, ODQ, bem como a remoção do endotélio não alterou a resposta máxima relaxante ao RUBPY. No entanto, o ODQdeslocou a curva-concentração resposta do RUBPY para direita. O RUBPY aumentou em 146% o nível intracelular de cGMP (p< 0,05 ACh Veículo). O RUBPY (1mg/ bolus; p< 0,01 Vs normotenso) administrado de forma aguda induz uma hipotensão em animais hipertensos. Resultado similar foi obtido quando ratos hipertensos foram tratados com RUBPY de forma crônica durante 28 dias (10 ηmols/Kg/hora) (redução de 89.1% da PAM ;p<0,01; Vs Normotenso; ANOVA seguido de Bonferroni). Ao investigar a variabilidade da frequência cardíaca no domínio do tempo,observou-se que a maior dispersãoda frequência em torno da média está amplamente aumentada em animais hipertensos (p<0,01; Vs normotensos) e este fenômeno não é observado em animais tratados durante 28 dias com RUBPY. Uma análise espectral no domínio da frequência pelo método de Fourier mostrou que animais não tratados apresentam maiores quantidades de variações influenciadas por componente parassimpático, simpático e do sistema renina angiotensina aldosterona, respectivamente (HF *p<0,05;LF p<0,05; VLF p<0,05).Estes efeitos representam um estado compensatório que contribui para a deterioração cardiovascular e progressão da doença. Assim, o composto RUBPY promoveu relaxamento da musculatura lisa vascular de modo concentração-dependente, aumentando os níveis intracelulares de cGMP de forma NO- independente, bem como possuindo efeito anti-hipertensivo em modelo de hipertensão induzida pela baixa produção de NO e reduzindovariações na frequência cardíaca promovidas pelo sistema autônomo.
The current work is presented as part of an effort to develop coordinate ruthenium (II) and iron (II) complexes with pharmacophoric groups targeted to soluble guanylate cyclase. In order to test the efficacy and potency of those complexes, it was used the thoracic aortic rings modelin vitro to measure vasodilator properties and blood pressure measurementsin vivo to evaluate the antihypertensive potential of the compound chosen in the screening phase.The metal complexes (10-9 à 10-3M) relaxed phenylephrine contracted aortic rings in a concentration-dependent fashion.The iron coordinate complexes presented the following parameters of relaxation: FE-BP (Emax 95.2% ± 4.8 ; EC50 de 38ηM; n=7); FE-ALAIN(Emax 100% ±0,0 ; EC50 29µM; n=4); FE-BZ(Emax 106.1%±3.7 ; EC50 0.81 µM ; n= 8); FE-AIN(Emax 94.7±4.7%; EC500.12 µM; n=9); and FE-IN (Emax 95.4± 4.4% ; EC 50 11ηM; n=4).The ruthenium coordinate complexes had the following values: RU-AIN ( Emax 121.1±8.7%; EC50 5.6 µM; n=6); RU-5AIN (Emax 100,0±0,0; EC50 1.5 µM; n=4) ; Ru-ALAIN (Emax 109.0±6.7; EC50 7.7 µM; n=6); RU-IN (Emax 100±0,0%; EC50 1.1 µM; n=4); RU-QUI (Emax115.1± 6.4%; EC50 0.6µM; n=6) ; RUBPY (Emax 102.8± 4.0; EC50 0.19 µM; n=6). Among the metal complexes studied, RUBPYwas the most potent and efficacious to induce vessel relaxation.Neither L-NAME,a nitric oxide synthase inhibitor, ODQ, a soluble guanylate cyclase inhibitornor the removal of the endothelial layer were able to change the maximal relaxant response. RUBPYincreased the levelsof vessel cGMP by 146% (p< 0.05 vs.vehicle). RUBPY (1mg/ bolus ; p< 0.01 vs normotensive) induces a higher hypotensive effect in hypertensive than in normotensiverats.Similar results were obtained when hypertensive rats were treated during 28 days with RUBPY(10ηmoles/Kg/h) (p<0.01; vs normotensive; ANOVA followed by Bonferroni). The time domain analysis of the heart rate variability in hypertensive rats revealed a greater dispersion of the values around the mean when compared to its normotensivecounterparts (p<0.01 vs. normotensive) and such higher dispersion is not observed in hypertensive rats treated during 28 days with RUBPY.The frequency domain analysis by a Fast Fourier Transform (FFT)revealed that hypertensive rats had increased activities of both sympathetic and renin-angiotensin systems, represented by the low frequency and very low frequency spectrum, respectively (LF p<0,05; VLF p<0,05). This phenomenum represents a compensatory state that contributes to cardiovascular dysfunction and to the progression of the disease. Therefore, RU –BPY induced a concentration-dependent aortic relaxation, increased vessel cGMP levels by a NO-independent mechanism, as well as by an antihypertensiveeffect in the L-NAME hypertensive rat modeland reducedheart rate variability components associated to increased morbidity.
Keywords: hypertension,nitric oxide and metal coordinate complexes
Tipo do Trabalho:
Dissertação
Referência:
Costa, Paula Priscila Correia. Desenvolvimento de Novos Metalofarmacos Ativadores/ Estimuladores da Enzima Guanilato Ciclase Soluve. 2012. 117 f. Dissertação (Mestrado Acadêmico ou Profissional em 2012) - Universidade Estadual do Ceará, , 2012. Disponível em: Acesso em: 21 de maio de 2024
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