Efeitos de esteróides cardiotônicos endógenos na função renal de ratos
Autor(es):
Costa, Graciana Teixeira
Palavras Chaves:
Não informado
Ano de Publicação:
2009
Resumo:
Bufodienolídeos são cardiotônicos esteróides estruturalmente relacionados aos
cardenolídeos usualmente utilizados na clínica como, por exemplo, a digoxina. Alguns
bufodienolídeos podem ser detectados no plasma e urina de mamíferos e sua significância pato/
fisiológica tem sido alvo de intensa investigação recentemente. Estudos demonstram que a
produção e secreção desses hormônios aumentam em condições de expansão de volume
circulatório em cães, ratos e humanos, o que ocorre também em estados patológicos associados a
retenção de fluido, incluindo pré-eclâmpsia em humanos ou animais experimentais, hipertensão,
estágios finais de doença renal, cardiomiopatia urêmica e hipertensão sensível ao sal.
Recentemente, a inibição da Na+
/K+
ATPase (NKA) in vitro, em células renais, tem sido associada à
ativação da via da Src-kinase. No entanto, ainda não se sabe se a ativação dessa cascata está
envolvida na promoção de diurese e natriurese em preparações com rins intactos isolados. O efeito
natriurético putativo destes esteróides cardiotônicos não está completamente estabelecido. A
avaliação dos efeitos renais in vivo de bufodienolídeos é difícil, já que estes compostos promovem
efeitos vasculares potentes, que podem mascarar efeitos renais diretos. Assim, o presente trabalho
foi desenvolvido com o intuito de estudar os efeitos de um cardenolídeo (ouabaína-OUA) e três
bufodienolídeos (bufalina-BUF, marinobufagina-MBG e telocinobufagina-TBG) na função
glomerular e tubular de rins isolados e na hemodinâmica renal em ratos normotensos. Rins de ratos
foram perfundidos por 120 minutos com os esteróides (1, 3 ou 10µM) e foram avaliados seus
efeitos vasculares e tubulares. Além disso, foi testado o efeito de PP2 (10µM), um inibidor de Srckinase, contra os efeitos renais promovidos pela BUF, esteróide que desenvolveu efeitos renais
mais pronunciados. BUF, na concentração de 1µM promoveu um efeito caliurético discreto, porém
significante. Nas concentrações de 3 e 10µM, BUF aumentou o ritmo de filtração glomerular
(RFG), a resistência vascular renal (RVR) (para 3µM, este efeito foi visto apenas com 120 min),
fluxo urinário (FU), ENa+
e EK+
de uma forma tempo e concentração-dependente. Vale salientar
que na concentração de 10µM, BUF promoveu o aumento de cerca de 2- (RVR), 5- (RFG e EK+
) e
8-vezes (FU e ENa+
) nos parâmetros funcionais renais avaliados. Todos estes efeitos renais
promovidos BUF foram bloqueados por PP2. A administração de MBG não desencadeou
alterações significativas na função renal. Por outro lado, TBG aumentou significativamente todos
os parâmetros renais, porém, em uma menor intensidade que a BUF. OUA promoveu efeitos
similares aos da TBG. Com a administração destes dois compostos todos os parâmetros renais
aumentaram significativamente, com exceção do RFG, sobre o qual a OUA não promoveu efeito
significativo. A administração in vivo de BUF aumentou significativamente a pressão arterial
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média (PAM) e FU. MBG promoveu aumento significativo na PAM, RFG e fração de filtração,
contrastando com os resultados obtidos ex vivo. Conclui-se que BUF promove um forte efeito
diurético, natriurético e caliurético, parcialmente devido ao aumento da RVR e RFG. MBG não
exerce efeitos renais diretos, enquanto que TBG e OUA promovem efeitos tubulares diretos com
alterações hemodinâmicas discretas. O presente estudo mostra pela primeira vez os efeitos
diurético, natriurético e caliurético diretos da BUF e TBG em rins isolados de ratos e a relevância
da transdução de sinal mediada pela NKA.
PALAVRAS-CHAVES: bufodienolídeos, hemodinâmica renal, perfusão renal, Src kinase
Abstract:
Bufadienolides are cardiotonic steroids structurally related to the clinically relevant
cardenolides (e.g., digoxin). Some bufadienolides were detected in the plasma and urine of
mammals and their (patho)physiological significance has started to be unveiled. For instance,
enhanced production/secretion of these hormones occurs in saline volume expanded dogs, rats and
humans, and in pathological states associated with fluid retention, including human and
experimental preeclampsia, hypertension in end stage renal disease, uremic cardiomyopathy and
salt-sensitive hypertension. Recently, the inhibition of NKA has been associated, in kidney cells in
vitro, to the activation of Src-kinase pathway. Nevertheless, whether the activation of this cascade
leads to diuresis and natriuresis in the isolated intact kidney is still unknown. Nevertheless, the
putative natriuretic effect of cardiotonic steroids is still disputed. The evaluation of the renal effects
of bufadienolides in vivo is difficult since they have potent effects on the vascular system that can
mask its direct renal effects. Thus, this work was undertaken in order to study the effects of a
cardenolide (ouabain;OUA) and three bufadienolides (bufalin-BUF, marinobufagin-MBG and
telocinobufagin-TBG) on glomerular and tubular function of the isolated kidney and on the renal
hemodynamics of normotensive rats. We perfused rat kidneys for 120 minutes with the steroids
(1, 3 or 10 µM) and measured its vascular and tubular effects. Thereafter we probed the effect of 10
µM PP2, a Src-kinase inhibitor against the steroid that produced the most remarkable renal effects,
i.e., BUF. BUF at 1µM had a slight but significant kaliuretic effect. BUF at 3 and 10 µM increased
glomerular filtration rate (GFR), renal vascular resistance (RVR) (for 3 µM, this was only seen at
120 min), urinary flow (UF), ENa+
and EK+
in a time- and/or concentration-dependent fashion.
For instance, 10 µM BUF led to increments around 2- (RVR), 5- (GFR and EK+
) and 8-fold (UF
and ENa+
). All these renal effects of BUF were blunted by PP2. MBG did not evoke significant
alterations of the kidney function. On the other hand, TBG increased significantly all renal
parameters but to a lesser extent when compared to BUF. OUA also increased, with the same
efficacy as TBG, all renal parameters studied significantly with the exception of GFR. In vivo BUF
significantly increased mean arterial pressure (MAP) and UF. MBG significantly increased MAP,
GFR and filtration fraction, contrasting to the results obtained ex vivo. In conclusion, BUF evokes
strong diuretic, natriuretic and kaliuretic effects partially due to increased RVR and RFG. MBG has
no direct renal effects and TBG and OUA evokes direct tubular effects with minimal hemodynamic
alterations. The present study shows for the first time the direct diuretic, natriuretic and kaliuretic
effects of BUF and TBG in isolated rat kidney and the relevance of Na+
/K+
-ATPase-mediated
signal transduction.
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KEY WORDS: bufadienolides, renal hemodynamics, renal perfusion, Src kinase
Tipo do Trabalho:
Dissertação
Referência:
Costa, Graciana Teixeira. Efeitos de esteróides cardiotônicos endógenos na função renal de ratos. 2009. 126 f. Dissertação (Mestrado Acadêmico ou Profissional em 2009) - Universidade Estadual do Ceará, , 2009. Disponível em: Acesso em: 4 de maio de 2024
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