Avaliação do potencial ansiolítico e anticonvulsivante de chalconas halogenadas e acetamido chalconas utilizando zebrafish como modelo animal
Autor(es):
Ferreira, Maria Kueirislene Amâncio
Palavras Chaves:
Chalconas sintéticas; Ansiedade; Convulsão; Sistema GABAérgico; 5HT
Ano de Publicação:
2022
Resumo:
A ansiedade geralmente não causa a convulsão, mas por interferir no funcionamento e excitabilidade neuronal, a ansiedade/estresse intensos podem reduzir o limiar para a manifestação de crises convulsivas em indivíduos já predispostos a convulsões. Devido a estas características inerentes às duas patologias faz-se necessário a busca por novas substâncias que apresentem efeitos ansiolíticos e anticonvulsivantes, à medida que podem ser fontes de novos fármacos desprovidos de efeitos adversos. As chalconas são denominadas como grupo de compostos orgânicos que compreendem dois anéis aromáticos, associados a uma porção cetona insaturada e conhecidas por atuarem diretamente no SNC. Os grupos doadores e aceptores de elétrons ligados a anéis aromáticos em várias posições, podem alterar ou intensificar as propriedades da molécula. Neste trabalho, 5 chalconas foram sintetizadas com rendimentos (PAAPMNBA: 51,3%; Chalcona 1: 73,93%; Chalcona 2: 74,68%; Chalcona 3:84,07% e Chalcona 4 :69,53%) e cada estrutura química foi determinada por RMN de 1H e 13C. Vale ressaltar que as chalconas 1-4 são derivadas do composto natural 2-hidroxi-3,4,6-trimetoxiacetofenona isolada de Croton anisodontus. Essas moléculas foram submetidas à avaliação do teste de toxicidade aguda, ansiolítica ou anticonvulsivante usando zebrafish como modelo animal. O teste do claro escuro foi o aparato padrão na avaliação do efeito ansiolítico de todas as chalconas. No mínimo 3 doses de cada chalcona foram avaliadas (4, 12 e 40 mg/kg/chalcona PAAPMNBA) e (4, 20 e 40 mg/kg/Chalconas 1, 2, 3 e 4). No artigo 1, o efeito ansiolítico da PAAPMNBA foi reduzido pelo pré-tratamento com pizotifeno e não foi revertido pelo tratamento com granizetron e ciproeptadina. No artigo 2, todas as chalconas (1-4) apresentaram efeitos ansiolíticos e anticonvulsivantes, em destaque a chalcona 1, onde todas as doses apresentaram efeitos em ambos os testes. Esses efeitos foram bloqueados pelo Fmz (antagonista GABAA), onde mostra evidências da atuação dessas moléculas do sistema GABA. Em resumo, a chalcona PAAPMNBA teve efeito ansiolítico mediado pelo sistema serotoninérgico via receptor 5-HT1 com interações observadas em estudos de docking molecular. Além disso, uma relação de estrutura-atividade pôde ser observada com as quatro chalconas que tiveram ambos os efeitos ansiolíticos e anticonvulsivantes.
Palavras-chave: Chalconas sintéticas; Ansiedade; Convulsão; Sistema GABAérgico; 5HT
Abstract:
Anxiety usually does not cause the seizure, but by interfering with neuronal functioning and excitability, intense anxiety/stress can lower the threshold for seizures in individuals already predisposed to seizures. Due to these characteristics inherent to both pathologies, it is necessary to search for new substances that have anxiolytic and anticonvulsant effects, as they can be sources of new drugs devoid of adverse effects. Chalcones are named as a group of organic compounds that comprise two aromatic rings, associated with an unsaturated ketone moiety and known to act directly on the CNS. The electron donor and acceptor groups attached to aromatic rings at various positions can alter or enhance the properties of the molecule. In this work, 5 chalcones were synthesized with yields (PAAPMNBA: 51.3%; Chalcona 1: 73.93%; Chalcona 2: 74.68%; Chalcona 3:84.07% and Chalcona 4: 69.53%) and each chemical structure was determined by 1H and 13C NMR. It is noteworthy that chalcones 1-4 are derived from the natural compound 2-hydroxy-3,4,6-trimethoxyacetophenone isolated from Croton anisodontus. These molecules were subjected to the evaluation of acute toxicity, anxiolytic or anticonvulsant test using zebrafish as an animal model. The light-dark test was the standard apparatus for evaluating the anxiolytic effect of all chalcones. At least 3 doses of each chalcone were evaluated (4, 12 and 40 mg/kg/chalcone PAAPMNBA) and (4, 20 and 40 mg/kg/Chalcone 1, 2, 3 and 4). In article 1, the anxiolytic effect of PAAPMNBA was reduced by pretreatment with pizotifen and was not reversed by treatment with granizetron and cyproheptadine. In article 2, all chalcones (1-4) showed anxiolytic and anticonvulsant effects, especially chalcone 1, where all doses showed effects in both tests. These effects were blocked by Fmz (GABAA antagonist), which shows evidence of the action of these molecules of the GABA system. In summary, the chalcone PAAPMNBA had an anxiolytic effect mediated by the serotonergic system via 5-HT1 receptor with interactions observed in molecular docking studies. Furthermore, a structure-activity relationship could be observed with the four chalcones that had both the anxiolytic and anticonvulsant effects.
Keywords: Synthetic chalcones; Anxiety; Convulsion; GABAergic System; 5HT
Tipo do Trabalho:
Tese
Referência:
Ferreira, Maria Kueirislene Amâncio. Avaliação do potencial ansiolítico e anticonvulsivante de chalconas halogenadas e acetamido chalconas utilizando zebrafish como modelo animal . 2022. 100 f. Tese (Doutorado em 2022) - Universidade Estadual do Ceará, Fortaleza, 2022. Disponível em: Acesso em: 17 de março de 2025
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