Os bufadienolídeos são esteroides localizados nas secreções cutâneas de sapos e que apresentam propriedades anti-inflamatória, anti-tumoral e analgésica. Dentre estes, a telecinobufagina (TCB) vem sendo bastante estudada por sua ação anti-nociceptiva, podendo contribuir para o alívio da dor. Os tratamentos de dores agudas e crônicas são considerados, muitas vezes, ineficazes ou associados a efeitos indesejados, diminuindo a qualidade de vida do paciente. Portanto, a TCB surge como uma alternativa de tratamento. Contudo, os efeitos tóxicos de sua utilização ainda não foram totalmente elucidados. Dessa forma, essa dissertação teve por objetivo realizar os ensaios pré-clínicos da TCB, analisando os possíveis efeitos adversos da sua utilização e realizando os ensaios tóxicos preconizados pela ANVISA. Para obtenção da TCB, o veneno bruto do anfíbio Rhinella jimi foi fracionado por cromatografia liquida de alta performance (HPLC) utilizando coluna preparativa C18 de fase reversa. Foram realizados os ensaios de escalonamento de doses e toxicidade aguda de dose única utilizando as doses de 2, 4, 6, 8 mg/kg via intraperitoneal (com DMSO) e para administração via oral as doses de 5, 10, 20 e 40 mg/Kg (com solução de labrasol e transcutol). Por via oral e intraperitoneal, a dose máxima tolerada foi de 40 e 8 mg/kg, respectivamente. De forma aguda, as doses utilizadas causaram letargia e prostração de forma dose dependente, no qual a menor dose não resultou em nenhum efeito e a dose maior causou prostração e letargia leve em 50% dos animais. Interessante ressaltar que essa maior dose via oral (40 mg/kg) foi oito vezes maior que a dose de 5 mg/kg, utilizada em estudos anteriores e que ocasionou 50% da resposta máxima analgésica, ou seja, apresentando um índice terapêutico de 8. Quando administrada pela via intraperitoneal, a dose máxima tolerada de TCB foi de 8 mg/kg. Esse valor foi 16 vezes maior que a dose de 0,5 mg/kg, que causou 50% da resposta máxima analgésica em estudos anteriores. Para esta via, a TCB demonstrou índice terapêutico de 16. Para o ensaio de toxicidade de doses repetidas, A TCB causou um efeito semelhante ao outro ensaio. Ao longo dos 14 dias, o número de animais que apresentavam algum efeito adverso foram decrescendo, indicando um possível processo de tolerância. No qual, no décimo dia, os animais não apresentaram nenhum efeito adverso. Ademais, a TCB não causou quaisquer outras alterações nos exames histológicos, bioquímicos e hematológicos. Dessa forma, a TCB não apresentou efeitos tóxicos significativos, indicando boa segurança farmacológica, podendo vir a ser utilizado como possível tratamento para dores agudas e crônicas neuropáticas, sem apresentar riscos significativos na sua utilização. Ademais, a TCB não causou quaisquer outras alterações nos exames histológicos, bioquímicos e hematológicos. Dessa forma, a TCB não apresentou efeitos tóxicos significativos em ratos, o que abre perspectivas para estudos toxicológicos no homem, visando um possível tratamento para dores agudas e crônicas neuropáticas no futuro.
Abstract:
Bufadienolides are steroids presents in cutaneous secretions of frogs and have anti-inflammatory, anti-tumor and analgesic properties. Among these, a telecinobufagin (TCB) has been extensively studied for its anti-nociceptive action, which may contribute to pain relief. Treatments for acute and chronic pain are often considered ineffective or associated with unwanted effects, decreasing the patient's quality of life. Therefore, a TCB appears as an alternative treatment. However, the toxic effects of its use have not yet been fully elucidated. Thus, this dissertation aimed to realize the pre-clinical tests of TCB, analyzing the possible adverse effects of its use and carrying out the toxic tests recommended by ANVISA. To obtain the TCB, the crude poison of the amphibian Rhinella was fractionated by high performance liquid chromatography (HPLC) using the preparative column C18 of reverse phase. Dose escalation and acute single-dose toxicity tests were performed using doses of 2, 4, 6, 8 mg / kg intraperitoneally (with DMSO) and for oral administration in doses of 5, 10, 20 and 40 mg / Kg (with labrasol and transcutol solution). Orally and intraperitoneally, the maximum tolerated dose was 40 and 8 mg / kg, respectively. Acutely, the doses used caused lethargy and prostration in a dose dependent manner, in which the lowest dose did not result in any effect and the highest dose caused prostration and mild lethargy in 50% of the animals. It is interesting to note that this higher oral dose (40 mg / kg) was eight times greater than a dose of 5 mg / kg, utilized in previous studies and that it caused 50% of the maximum analgesic response, that is, a factor of therapeutic index of 8. When administered intraperitoneally, the maximum tolerated dose of TCB was 8 mg / kg. This value was 16 times greater than a dose of 0.5 mg / kg, which caused 50% of the maximum analgesic response in previous studies. For this route, a TCB therapeutic index of 16. For the repeated dose toxicity assay, TCB caused an effect similar to the other assay. Over the 14 days, the number of animals that had any adverse effect decreased, indicating a possible tolerance process. In which, on the tenth day, the animals did not dispel any adverse effects. Furthermore, TCB did not cause any other changes in histological, biochemical and hematological exams. Thus, TCB did not show significant toxic effects in rats, which opens perspectives for toxicological studies in humans, aiming at a possible treatment for acute and chronic neuropathic pain in the future.
Tipo do Trabalho:
Dissertação
Referência:
Medeiros, Rafael Leitao. Análise da toxicidade e da segurança farmacológica da telocinobufagina, um analgésico que atua nas dores agudas e crônicas neuropáticas.. 2021. 66 f. Dissertação (Mestrado Acadêmico ou Profissional em 2021) - Universidade Estadual do Ceará, Fortaleza, 2021. Disponível em: Acesso em: 14 de abril de 2025
Universidade Estadual do Ceará - UECE | Departamento de Tecnologia da Informação e Comunicação - DETIC
Política de Privacidade e Segurança Build 1
